"Phu Nhân Du Ri An" xoay quanh hai người phụ nữ từ một gia đình quý tộc trong triều đại Joseon, xuyên không tới hiện tại vào năm 2023.

Ở thời đại Joseon, Du Ri An và Kim So-jo là mẹ chồng và con dâu. Mặc dù Du Ri An đã kết hôn nhưng cô vẫn yêu thầm Dol-se, người hầu lâu năm của cô. Việc cha ruột của con trai cô Park On (Yoo Jung hoo) là Dol-se là một bí mật chỉ mình cô biết. Một ngày nọ, Dol-se hy sinh mạng sống của mình để cứu Du Ri An. Trong khi đó, mẹ chồng của cô là bà Kim So-jo và Park On tuy có một cuộc hôn nhân sắp đặt, nhưng họ đã yêu nhau từ cái nhìn đầu tiên trong ngày cưới. Tuy nhiên, Park On đột ngột qua đời.

Một ngày nọ, hai người phụ nữ đau buồn này du hành thời gian đến thời điểm hiện tại và xuất hiện trong gia đình tài phiệt họ Dan. Họ đã vượt thời gian với khao khát tìm được người đàn ông mình yêu, rằng những người thân yêu của họ đã đầu thai thành những người đàn ông trong gia đình Dan. Nhưng khi câu chuyện về cuộc sống trước đây của họ sáng tỏ, giá trị, tài sản và danh dự của gia đình Dan bị đảo lộn.